Por décadas, a teoria científica da depressão focou em substâncias químicas como serotonina, norepinefrina e dopamina. No entanto, a realidade clínica sempre foi mais complexa, com até um terço dos pacientes com transtorno depressivo maior desenvolvendo depressão resistente ao tratamento. O uso da ketamina como antidepressivo trouxe mudanças significativas na pesquisa e tratamento da depressão, desviando o foco dos neurotransmissores tradicionais para o sistema de glutamato. Estudos recentes têm fornecido insights importantes sobre o mecanismo de ação da ketamina, destacando a importância dos receptores AMPA na sinalização do glutamato. Acredita-se que a ketamina atue, em parte, melhorando as vias de neuroplasticidade, especialmente em regiões cerebrais como o córtex pré-frontal e o hipocampo. Essas descobertas reforçam a ideia de que a depressão está relacionada mais à adaptabilidade do circuito cerebral do que simplesmente a desequilíbrios químicos.